鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院高永強(qiáng)副主任此次分享的是一則有關(guān)兒童遺傳性神經(jīng)肌肉病案例，從病史、查體、檢查、診斷、治療及隨訪等方面對(duì)患兒臨床情況做了全面詳細(xì)講解，并綜合介紹了IGHMBP2基因相關(guān)疾病。

臨床表型：患兒，女，1歲3月因不能獨(dú)站就診，2歲6月時(shí)走路不穩(wěn)，雙下肢肌張力低，膝過(guò)伸，雙足內(nèi)旋，呈鴨步態(tài)，MRI顯示骶管脂肪沉積。肌電圖&誘發(fā)電位可見(jiàn)：雙脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，雙腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)未引出肯定波形，雙脛前肌、雙腓腸肌可見(jiàn)纖顫電位、正銳波及巨大電位，余被檢肌未見(jiàn)自發(fā)電位，重收縮用力可，考慮雙下肢部分周圍神經(jīng)病變（提示脫髓鞘伴軸索損傷）。大運(yùn)動(dòng)能力低下。無(wú)家族史，其余方面查體結(jié)果、智力認(rèn)知語(yǔ)言水平無(wú)異常，關(guān)節(jié)活動(dòng)度未見(jiàn)明顯異常。初步診斷：周圍神經(jīng)疾病，遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病?

基因檢測(cè)：為進(jìn)一步明確病因，對(duì)患兒進(jìn)行了家系臨床全外顯子組測(cè)序（Trio-CES）和靶向多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）檢測(cè)。MLPA檢測(cè)結(jié)果排除了受檢者的MPZ、PMP22和GJB1基因外顯子區(qū)域的缺失重復(fù)變異。二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶IGHMBP2基因上的兩個(gè)雜合變異，即變異1：c.2362C>T:p.R788*和變異2：c.1910G>T:p.R637L。一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果顯示這兩個(gè)變異真實(shí)可靠，且分別遺傳自受檢者母親和父親，構(gòu)成復(fù)合雜合變異。根據(jù)ACMG評(píng)級(jí)，變異1為致病性變異，變異2為意義不明變異。

高永強(qiáng)主任對(duì)IGHMBP2基因異常相關(guān)疾病的臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷以及治療等方面進(jìn)行了概述。IGHMBP2基因異?？蓪?dǎo)致常染色體隱性遺傳的脊髓性遠(yuǎn)端肌萎縮1型或軸索性腓骨肌萎縮癥2S型，然而患兒的臨床表現(xiàn)并不能完全匹配此基因相關(guān)2種疾病，臨床按照腓骨肌萎縮癥2S型的方向進(jìn)行治療，目前孩子仍可維持獨(dú)立行走的能力。

IGHMBP2基因可以導(dǎo)致兩種不同的表型：

IGHMBP2基因異常導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的脊髓性遠(yuǎn)端肌萎縮 1 型（(DSMA1;OMIM#604320）或軸索性腓骨肌萎縮癥 2S 型（CMT2S；OMIM#616155）

DSMA1又叫脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型(spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1，SMARD1)， 是一種罕見(jiàn)的嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。

大多數(shù)SMARD1患兒出生時(shí)四肢肌力、 肌張力基本正常，于出生后6周至6個(gè)月突然出現(xiàn)膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭，四肢肌無(wú)力，遠(yuǎn)端重于近端、下肢重于上肢。

SMARD1的臨床表現(xiàn)與脊肌萎縮癥有相似點(diǎn)，但發(fā)病基因、機(jī)制及臨床表現(xiàn)有明顯區(qū)別，臨床上對(duì)SMARD1認(rèn)識(shí)不足，極易漏診、誤診。

軸索型腓骨肌萎縮癥2S型（Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2S; CMT2S; OMIM:616155）是一種以常染色體隱性方式遺傳的疾病?；颊咴?0歲左右開(kāi)始發(fā)病，臨床癥狀為進(jìn)行性遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力，遠(yuǎn)端肌萎縮，脊柱側(cè)彎，馬蹄足內(nèi)翻，遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙，步態(tài)不穩(wěn)，腱反射減弱，部分患者舌形異常，輕度近端肌無(wú)力。CMT根據(jù)神經(jīng)電生理和病理特點(diǎn)可為不同亞型，最常見(jiàn)的是CMT1 (脫髓鞘型)和CMT2型(軸索型)，占所有CMT患者70%-90%；CMTX型占10%-20%，X連鎖顯性遺傳，男性癥狀嚴(yán)重。

復(fù)旦大學(xué)遺傳咨詢?cè)谧x研究生萬(wàn)遠(yuǎn)對(duì)基因檢測(cè)報(bào)告中提示的變異進(jìn)行了詳細(xì)解讀。首先通過(guò)ClinGen數(shù)據(jù)庫(kù)查詢到IGHMBP2基因gene curation的結(jié)果，IGHMBP2基因?qū)е鲁Ｈ旧w隱性遠(yuǎn)端脊髓型肌萎縮（DSMA1）。

本案例中與臨床表型相關(guān)的IGHMBP2基因變異c.2362C>T:p.R788*，按照ACMG評(píng)級(jí)框架，在人群中頻率（gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)）提示發(fā)生罕見(jiàn)符合PM2_Supporting。該無(wú)義變異預(yù)測(cè)是導(dǎo)致IGHMBP2功能喪失，可使用PVS1。IGHMBP2導(dǎo)致遠(yuǎn)端脊髓型肌萎縮（DSMA1）在OMIM表型中特征表型為“周圍神經(jīng)病變引起的遠(yuǎn)端肌無(wú)力、肌萎縮”，與本例患兒表型較為相符，故使用PP4。另外，該位點(diǎn)在ClinVar上9家單位報(bào)道這個(gè)變異是致病/可能致病，這個(gè)變異是熱點(diǎn)變異，查詢到文獻(xiàn)中存在3個(gè)處于反式位置（in trans）的無(wú)義變異位點(diǎn)，可以升級(jí)為PM3_Strong。最終c.2362C>T:p.R788*評(píng)級(jí)為致病性變異（P）。

本案例中另外一個(gè)位于IGHMBP2基因的變異c.1910G>T:p.R637L，其人群頻率在gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)中未收錄，使用PM2_Supporting。通過(guò)分析，PP2（Z score 0.18）、PS1和BP1等都無(wú)法適用。ClinVar查詢到一個(gè)變異具有相同第637位置氨基酸改變c.1909C>T (p.Arg637Cys)，ClinVar評(píng)估為L(zhǎng)P/VUS,  如果是LP，則可以使用PM5。REVEAL預(yù)測(cè)值為0.743，PP3適用。考慮到與第一個(gè)致病性變異位于反式位置，適用PM3。最終第二個(gè)變異評(píng)級(jí)為臨床意義不明（VUS）。

附錄中另外4個(gè)位點(diǎn)，CCDC78基因與中心核肌病4有關(guān)，查詢發(fā)現(xiàn)ClinGen的gene curation結(jié)果是limited，SPATA5基因?qū)е掳橛新?tīng)力損失、癲癇發(fā)作和腦部異常的神經(jīng)發(fā)育障礙，常染色體隱性遺傳方式，表型與本例患兒相符之處較少。LAMA2基因與先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1A型相關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為生后早期出現(xiàn)的肌張力低下、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、關(guān)節(jié)攣縮并伴血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等酶學(xué)指標(biāo)升高。89%的變異是LOF變異。本例發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)變異位點(diǎn)c.2361A>C和c.8906G>A，根據(jù)人群頻率、軟件有害性預(yù)測(cè)等證據(jù)綜合分析，兩者仍評(píng)為VUS，附錄的案例與本案例的臨床表型不符合。

合因科技醫(yī)學(xué)服務(wù)部總監(jiān)譚灝文博士結(jié)合萬(wàn)遠(yuǎn)對(duì)患兒的變異解讀進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

首先IGHMBP2基因變異c.2362C>T是一個(gè)東亞熱點(diǎn)，報(bào)道過(guò)多次，評(píng)級(jí)證據(jù)使用的是沒(méi)有問(wèn)題的。隨后著重討論了IGHMBP2的另一變異M2，此類錯(cuò)義變異在評(píng)級(jí)過(guò)程中往往難度最大。譚老師認(rèn)為PP4可以使用，主要考慮患者的癥狀和輔助檢測(cè)的結(jié)果多吻合，已經(jīng)通過(guò)MLPA檢測(cè)，排除了腓骨肌萎縮癥（CMT）中常見(jiàn)PMP22、MPZ和GJB1基因的拷貝數(shù)異常原因，也排除了5q-SMA和DMPK，且進(jìn)行的是WES檢測(cè)。對(duì)于曾經(jīng)報(bào)道過(guò)與第二個(gè)變異有相同氨基酸位置的變異p.Arg637Cys，進(jìn)行了評(píng)級(jí)：人群頻率可使用PM2_Supporting；該點(diǎn)REVEL值為0.856，根據(jù)ClinGen最新評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可評(píng)為PP3_Moderate；查詢文獻(xiàn)共找到3個(gè)位點(diǎn)與其構(gòu)成復(fù)合雜合，其中2個(gè)評(píng)為VUS，1個(gè)可評(píng)為L(zhǎng)P，因此可使用PM3評(píng)級(jí)證據(jù)。最終p.Arg637Cys可評(píng)到LP等級(jí)。由此以來(lái)，本案例的第二個(gè)變異可以使用PM5證據(jù)，ClinGen在2022年10月最新的SOP中，對(duì)于使用PM5有新的建議，根據(jù)Grandtham distance score，p.Arg637Leu的得分比p.Arg637Cys的得分低，建議降級(jí)使用（PM5_Supporting），這樣第二個(gè)變異升級(jí)為可能致病性變異LP。

來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的臨床神經(jīng)內(nèi)科專家王朝東主任結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)該案例進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

腓骨肌萎縮癥非常常見(jiàn)于成人，主要表現(xiàn)為行走、骨骼和足弓問(wèn)題。而該病例是一名兒童，相對(duì)不太常見(jiàn)。王朝東主任對(duì)于PP4的使用提出了臨床上的建議。在本案例中，患兒的電生理符合周圍神經(jīng)病變特征。對(duì)于在神經(jīng)科臨床做診斷時(shí)，建議依據(jù)“Midnights”原則對(duì)代謝、免疫、感染、營(yíng)養(yǎng)、中毒等原因進(jìn)行排查。特別是對(duì)于類似沒(méi)有家族史、父母非近親的案例，可以增加一些排查性的檢查。例如在成人中，遺傳性遠(yuǎn)端型肌病和遺傳性周圍神經(jīng)病容易混淆，通過(guò)肌酶水平可進(jìn)行鑒別。另外也可考慮外周神經(jīng)的活檢，如腓腸神經(jīng)活檢。該病非常罕見(jiàn)，獲得相關(guān)的免疫組化并不容易。但總的來(lái)說(shuō)，臨床獲得更多的證據(jù)，可使得PP4證據(jù)更加充分。高永強(qiáng)主任補(bǔ)充，患兒2歲6個(gè)月就診時(shí)，腓腸肌萎縮非常不明顯。在后續(xù)再次見(jiàn)到患兒時(shí)，小腿萎縮加重，尚未出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)變形和足弓異常。過(guò)去曾經(jīng)檢查過(guò)肌酶是正常范圍內(nèi)。另外，外周神經(jīng)活檢在當(dāng)?shù)夭⑽磸V泛開(kāi)展。在臨床實(shí)際工作開(kāi)展中，確實(shí)存在一些客觀條件的局限性，兩位主任的分享與討論值得大家深入思考。

上海市兒童醫(yī)院馬俐老師在看到本次會(huì)議預(yù)告后，也主動(dòng)聯(lián)系主辦方，在本次會(huì)議上分享了門(mén)診中遇到的一例IGHMBP2基因突變患兒。女，快2個(gè)月，出生時(shí)足月小樣兒，喂食不多，呼吸等無(wú)異樣。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做過(guò)常規(guī)檢查，無(wú)明顯異常。主任和馬俐老師先后均發(fā)現(xiàn)女?huà)氤缘牟皇呛芎茫砩嫌行┧绍?，活力不好，雙腳馬蹄足，雙手胎兒指墊，但體型不瘦。女?huà)胧罩稳朐汉?，突然有一天出現(xiàn)呼吸衰竭和酸中毒，只能通過(guò)有創(chuàng)呼吸支持，肌無(wú)力，遠(yuǎn)端肌肉重于近端，然而神智清醒。通過(guò)家系外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)該受檢者IGHMBP2基因存在一個(gè)無(wú)義/移碼突變和一個(gè)單外顯子缺失突變，兩個(gè)位點(diǎn)均未被報(bào)道。患兒媽媽回憶曾有過(guò)一個(gè)出現(xiàn)過(guò)類似問(wèn)題的女兒，送醫(yī)院后搶救失敗。綜合臨床和分子診斷結(jié)果，最終明確該受檢者屬于SMARD1型。該基因突變案例在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，感謝馬俐老師的分享，該患兒的就診經(jīng)歷帶給了我們一些新的經(jīng)驗(yàn)。

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院的安宇老師主持各位專家有關(guān)該案例的討論，總結(jié)如下：

本期小彩虹YOU-YOU“一例兒童遺傳性神經(jīng)肌肉疾病探討”在大家熱烈的討論與分享中順利謝幕，專家老師們從臨床診斷和遺傳變異評(píng)級(jí)方面做出全面解讀和專業(yè)點(diǎn)評(píng)，不僅使大家對(duì)IGHMBP2基因相關(guān)疾病有了全新的認(rèn)識(shí)，也對(duì)遺傳性神經(jīng)肌肉病有了更深刻的理解和思考。小彩虹YOU-YOU分享會(huì)也是一個(gè)更加廣闊的平臺(tái)，為各位臨床老師和遺傳咨詢行業(yè)人員創(chuàng)造更多獲取、分享和交流的機(jī)會(huì)，歡迎大家來(lái)投稿。敬請(qǐng)期待下一期小彩虹YOU-YOU案例解析分享會(huì)~

注：本次案例的基因檢測(cè)由上海韋翰斯生物完成。

本期內(nèi)容精彩回放請(qǐng)掃描二維碼

主辦單位:

上海市遺傳學(xué)會(huì)-臨床遺傳與遺傳咨詢專業(yè)委員會(huì)

小彩虹醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)者會(huì)

湖北省遺傳學(xué)會(huì)基因健康專業(yè)委員會(huì)

中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳診斷分會(huì)

全國(guó)生育健康遺傳關(guān)懷合作聯(lián)盟

上海市遺傳病基因檢測(cè)和出生缺陷三級(jí)防控專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

贊助單位:

上海韋翰斯生物醫(yī)藥科技有限公司

上海遺傳學(xué)會(huì)臨床遺傳與遺傳咨詢專業(yè)委員會(huì)旨在以罕見(jiàn)病和遺傳病患者為主要關(guān)注對(duì)象，支持出生缺陷防控咨詢師及遺傳檢測(cè)，遺傳咨詢事業(yè)的健康發(fā)展，建設(shè)基于國(guó)際共識(shí)和中國(guó)國(guó)情及患者具體信息和臨床需求的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，知識(shí)庫(kù)和遺傳咨詢?cè)瓌t，促進(jìn)臨床遺傳學(xué)，出生缺陷防控及遺傳咨詢事業(yè)發(fā)展，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供不斷更新和長(zhǎng)久持續(xù)的培訓(xùn)，關(guān)注臨床遺傳和遺傳咨詢相關(guān)研究方向，為遺傳咨詢相關(guān)問(wèn)題提供科學(xué)建議和精準(zhǔn)指導(dǎo)。

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